10/05/2013
11. juunil 2013 kell 14.30 kaitseb Jürgen Innos Biomeedikumi auditooriumis 1006 (Ravila 19)
filosoofiadoktori kraadi (neuroteadused) taotlemiseks esitatud väitekirja
„Behavioural, pharmacological and neurochemical characterisation of limbic system-associated membrane protein (LSAMP) deficient mice“
(„Limbilise süsteemiga seotud membraanvalgu (LSAMP) geeni puudulikkusega hiire käitumuslik, farmakoloogiline ja neurokeemiline iseloomustus“)
Juhendajad: professor Sulev Kõks, PhD, TÜ füsioloogia instituut, professor Eero Vasar, PhD, TÜ füsioloogia instituut.
Oponent: professor Heikki Tanila, MD, PhD, Ida-Soome Ülikool, Kuopio, Soome.
Kokkuvõte:
Limbilise süsteemiga seotud membraanvalgu (LSAMP) geeni puudulikkusega hiire
käitumuslik, farmakoloogiline ja neurokeemiline iseloomustus
LSAMP valk, mida kodeerib Lsamp geen, on raku adhesioonimolekul, mis on seotud
aksonite suunamise ja neuriitide väljakasvuga. LSAMP valgul on oluline seos ärevuse
taseme ja psühhiaatriliste häirete esinemissagedusega. LSAMPi tähtsust rõhutab ka
asjaolu, et Lsamp on osutunud tuumorsupressorgeeniks. Üks levinud viis uurida geeni
funktsiooni on luua mudelorganism, milles uuritav geen ja valk puuduvad (knockout mudel).
Käesolevas uuringus kasutatigi Lsamp geeni funktsiooni edasiseks uurimiseks Lsamp geeni
puudulikkusega hiireliini, s.o hiiri, kelle organismis funktsionaalne LSAMP valk puudub.
Lsamp geeni puudulikkusega hiired on elujõulised ja normaalse sigivusega ning neil ei esine
märgatavaid kõrvalekaldeid ajuanatoomias. Küll aga kutsub Lsamp geeni väljalülitamine esile
ulatuslikke muutusi käitumises: Lsamp knockout hiired on hüperaktiivsed, vähenenud ärevusega,
ujuvad aeglasemalt ning ei püga üksteisel vurrusid ega ilmuta muid hierarhia kehtestamise ja/või
agressiivsuse märke. Lisaks on Lsamp geeni puudulikkusega hiired ülitundlikud bensodiasepiinide
suhtes, kuid märkimisväärselt tundetud amfetamiini stimuleeriva toime suhtes. Neid farmakoloogilisi
efekte, nagu ka Lsamp geeni puudulikkusega hiirte vähenenud ärevust ja agressiivsuse puudumist
saab seletada GABA A retseptori alaühikute α1 ja α2 ekspressiooni suhte muutusega, dopamiini
transporteri vähenenud tasemega keskajus ja serotoniinisüsteemi suurenenud aktiivsusega.
Kokkuvõtteks, Lsamp geeni väljalülitamine kutsub esile ulatuslikke muutusi ärevuses,
liikumisaktiivsuses ja sotsiaalses käitumises, halvendab kohanemisvõimet ning põhjustab
olulisi muutusi põhiliste monoaminergiliste süsteemide tasakaalus ajus. Lsamp knockout hiired
on paljutõotav mudel psühhiaatriliste häiretega kaasnevate sotsiaalse käitumise muutuste uurimiseks.
Samuti võib LSAMP valgu ning tema lähisugulaste ja interaktsioonipartnerite – teiste IgLON
valguperekonna liikmete – uurimine aidata avastada uusi psühhiaatriliste häirete
kujunemisega seotud molekulaarseid radu ning töötada välja uusi paremaid psühhiaatrilisi ravimeid.